Skuteczność infuzji dawcy-limfocytu (DLI) w leczeniu nawrotowej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego jest wyraźnym dowodem na efekt szczepienia przeciw białaczce (GVL). Komórki T są krytycznymi mediatorami GVL, ale cele antygenowe tej odpowiedzi są nieznane. Aby ustalić, czy pacjenci reagujący na DLI rozwijają odporność komórek B na antygeny związane z CML, przeanalizowaliśmy surowice od trzech pacjentów z nawrotowym CML, którzy osiągnęli całkowitą remisję molekularną po infuzji komórek T dawcy. Surowice od tych osób rozpoznały 13 odrębnych produktów genowych reprezentowanych w bibliotece cDNA pochodzących z CML. Dwa białka, białko wiążące sygnał wiązania J (JB (RBP-J .) i pokrewną ogniskową kinazę tyrozynową (RAFTK), zostały rozpoznane przez surowice od trzech z 19 osób odpowiadających na DLI. Żaden z tych antygenów nie został rozpoznany przez surowice od zdrowych dawców lub pacjentów z przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi. Produkty czterech genów zostały rozpoznane przez surowice od pacjentów CML leczonych hydroksymocznikiem, a dziewięć zostało wykrytych przez surowice od pacjentów z CML, którzy odpowiedzieli na IFN-y. Stwierdzono, że miana przeciwciał specyficzne dla RAFTK, ale nie dla RBP-J (3, są czasowo związane z odpowiedzią na DLI. Wyniki te pokazują, że pacjenci reagujący na DLI wytwarzają silne odpowiedzi przeciwciał na antygeny związane z CML, co sugeruje rozwój skoordynowanej odporności komórek T i B. Charakterystyka antygenów zdefiniowanych przez komórki B może pomóc w identyfikacji klinicznie istotnych celów odpowiedzi GVL in vivo. Wstęp Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) stał się powszechnie uznawany za standardową terapię leczniczą w przewlekłej białaczce szpikowej (CML) (1, 2). Efekt terapeutyczny BMT wynika częściowo z eradykacji komórek białaczki za pomocą chemioterapii i promieniowania wysokiej dawki. Jednak kilka obserwacji klinicznych dostarcza przekonujących dowodów, że odpowiedź immunologiczna dawcy w znacznym stopniu przyczynia się do eliminacji resztkowych komórek CML i późniejszego sukcesu BMT. Po pierwsze, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), główna komplikacja allogenicznego BMT, w której immunokompetentne komórki dawcy uszkadzają tkankę gospodarza, wiąże się ze zmniejszeniem częstości nawrotów białaczki (3, 4). Po drugie, biorcy syngenicznych komórek macierzystych doświadczają zwiększonego ryzyka nawrotu CML pomimo podawania podobnych schematów ablacji (4). Po trzecie, zubożenie limfocytów T od szpiku dawcy w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia GVHD powoduje znacznie zwiększone ryzyko nawrotu choroby (4, 5). Wreszcie, infuzja limfocytów dawców bez dodatkowej terapii może skutecznie przywrócić remisję u 75. 80% pacjentów z nawrotowym CML po allogenicznym BMT (6, 7). Podsumowując, te obserwacje kliniczne dostarczają przekonujących dowodów, że komórki T dawcy odgrywają ważną rolę w pośredniczeniu w odpowiedzi przeszczepu przeciw białaczce (GVL), a także w GVHD po allogenicznym BMT. Jednak mechanizmy, w których limfocyty T dawcy wywierają odpowiedź antybakteryjną, nie są znane, a docelowe antygeny tej odpowiedzi nie zostały dobrze zdefiniowane. Biorąc pod uwagę odtwarzalną skuteczność wlewu limfocytów dawcy (DLI), leczenie CML limfocytami dawcy stanowi potężny kliniczny system do definiowania mechanizmów i celów skutecznej odporności guza in vivo. Chociaż komórki T dawcy są mediatorami zarówno GVHD, jak i GVL po allogenicznym BMT, badania na modelach mysich sugerują, że te odpowiedzi immunologiczne można rozróżnić w niektórych systemach. Obserwacje kliniczne sugerują również, że te dwie odpowiedzi mogą być różne u niektórych pacjentów. Na przykład zauważono, że niektórzy pacjenci reagujący na DLI nie rozwijają również GVHD. W szczególności wydaje się, że pacjenci otrzymujący limfocyty dawcy pozbawione CD8 mają zmniejszone ryzyko GVHD, utrzymując jednocześnie wysoki poziom aktywności GVL (8, 9). Obserwacje te sugerują, że przynajmniej niektóre z docelowych antygenów GVL różnią się od tych, które również powodują GVHD, ale u większości pacjentów antygeny komórkowe, które są celem tych odpowiedzi immunologicznych, pozostają słabo zdefiniowane. W celu zidentyfikowania docelowych antygenów rozpoznawanych przez komórki T dawcy po allogenicznym BMT, inni badacze stworzyli alloreaktywne klony komórek T in vitro i wykorzystali różne metody do określenia swoistości antygenowej tych komórek. Podejścia te okazały się skuteczne w określaniu swoistości peptydu kilku alloreaktywnych klonów komórek T, ale jak dotąd zidentyfikowano jedynie ograniczoną liczbę docelowych antygenów (10, 11). Wykazano, że większość antygenów peptydowych zidentyfikowanych za pomocą tych metod reprezentuje polimorfizmy genetyczne odróżniające dawcę od biorcy i zostały sklasyfikowane jako antygeny mniejszej zgodności tkankowej (mHA) (12. 14). Alternatywne podejścia wykorzystujące odpowiedź immunologiczną komórek B były również stosowane do identyfikacji docelowych antygenów odpowiedzi immunologicznych in vivo
[patrz też: witamina d3 gdzie występuje, bałkanica mp3 chomikuj, koncentrat pomidorowy na włosy ]
[podobne: molekin d3, pytania quarhodrona, genetyka sprawdzian puls życia 3 ]
